Основни характеристики

Име на продукта	Брексалолон
CAS номер	516-54-1
Молекулна формула	C21H34O2
Формула Тегло	318.501
Синоними	Алопрегнанолон Брексалолон 516-54-1 Алотетрахидропрогестерон Алопрегнан-3алфа-ол-20-он
Външен вид	Бял прах
Съхранение и манипулиране	Сухо, тъмно и при 0 - 4 C за краткосрочно (дни до седмици) или -20 C за дългосрочно (месеци до години).

 

Брексалолон Описание

Брексанолон е уникален, интравенозно прилаган, невроактивен стероиден антидепресант, използван в терапията на умерена до тежка следродилна депресия. При предлицензионни клинични проучвания терапията с брексанолон не е свързана с повишена скорост на повишаване на серумната аминотрансфераза и не е свързана с случаи на клинично очевидно остро чернодробно увреждане.

Брексанолон също е 3-хидрокси-5алфа-прегнан-20-он, в който хидрокси групата в позиция 3 има алфа-конфигурация. Той е метаболит на половия хормон прогестерон и се използва за лечение на следродилна депресия при жените. Той има роля на човешки метаболит, антидепресант, GABA модулатор, интравенозна упойка и успокоително.

 

Брексалолон Механизъм на действие

Механизмът на действие на брексанолон не е напълно известен. Брексанолон е воден състав на алопрегнанолон. Алопрегнанолонът е основен метаболит на прогестерона. Нивата на алопрегнанолон продължават да се повишават с прогестерон по време на бременност, като най-високи са през третия триместър. Алопрегнанолонът е мощен, ендогенен невроактивен стероид, който модулира невроналната възбудимост чрез положителна алостерична модулация върху синаптичните и екстрасинаптичните гама-аминомаслени киселини (GABA) рецептори тип А. Екстрасинаптичните GABA рецептори тип А медиират тонизиращо инхибиране, което прави механизма на алопрегнанолон уникален в сравнение с бензодиазепините, които медиират фазовото инхибиране на GABA тип А рецептори.

 

Приложение на брексанолон

Брексанолон е първото лекарство, което някога е било одобрено от FDA на САЩ специално за лечение на следродилна депресия (PPD) при възрастни жени. Тъй като PPD, подобно на различни други видове депресия, се характеризира с чувство на тъга, безполезност или вина, когнитивно увреждане и / или евентуално суицидни идеи, то се счита за животозастрашаващо състояние. Следователно проучванията са установили, че PPD може наистина да има дълбоки отрицателни ефекти върху връзката между майката и новороденото и по-късно развитието на бебето. Разработването и наличността на брексанолон за лечение на PPD при възрастни жени впоследствие осигурява нова и обещаваща терапия там, където малцина са съществували преди. По-специално, използването на брексанолон при лечение на PPD е обещано с обещание, тъй като той отчасти действа като синтетична добавка за възможни недостатъци в ендогенния брексанолон (алопрегнанолон) при жени след раждането, податливи на PPD, докато много често използвани антидепресивни лекарства предизвикват действия, които могат модулират присъствието и активността на вещества като серотонин, норепинефрин и / или моноаминооксидаза, но не медиират дейности, пряко свързани с PPD като естествени колебания в нивата на ендогенни невроактивни стероиди като алопрегнанолон. И накрая, въпреки че брексанолонът също може да бъде подложен на клинични изпитвания за изследване на способностите му за лечение на суперрефрактерен епилептичен статус, изглежда, че някои такива проучвания не са успели да постигнат първични крайни точки, които сравняват успеха при отбиването от агенти от трета линия и разрешаването на потенциално животозастрашаващ епилептичен статус с брексанолон срещу плацебо, когато се добави към стандартната грижа.

 

Brexanolone странични ефекти и предупреждение

Брексанолон се метаболизира екстензивно по много пътища и поради това е малко вероятно да има значителни лекарствени взаимодействия. CYP2C9 е единственият цитохром Р450 ензим, за който е доказано, че се инхибира от брексанолон при in vitro проучвания. Проучването за клинично взаимодействие не успява да покаже промени във фармакокинетиката, когато брексанолон се прилага едновременно с фенитоин, субстрат на CYP2C9. Доказано е също, че потенциалът за злоупотреба е нисък, както се вижда от липса на разлики в субективните доклади в сравнение с плацебо. По отношение на въздействието на чернодробно и бъбречно увреждане върху фармакокинетиката, няма промени в поносимостта при пациенти с умерено до тежко чернодробно заболяване и не са необходими корекции на дозата при тежко бъбречно заболяване. Въпреки това, солюбилизиращият агент SBECD може да се натрупва при пациенти с тежко бъбречно увреждане и по този начин брексанолон не трябва да се дава на пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване.

 

препратка

[1] Meltzer-Brody S, Colquhoun H, Riesenberg R, et al .: Инжектиране на брексанолон при следродилна депресия: две многоцентрови, двойно-слепи, рандомизирани, плацебо контролирани, проучвания фаза 3. Lancet 2018; 392: 1058–1070 Crossref, Google Scholar.

[2] Luke DR, Tomaszewski K, Damle B, et al .: Преглед на основната и клиничната фармакология на сулфобутилетер-бета-циклодекстрин (SBECD). J Pharm Sci 2010; 99: 3291–3301 Crossref, Google Scholar.

[3] Инжектиране на брексанолон за интравенозно приложение: Документ за спонсорски брифинг. Cambridge, Mass, Sage Therapeutics, Psychopharmacologic Drug Advisory Committee и среща за безопасност и безопасност на лекарствата и управление на риска, 2 ноември 2018 г. Google Scholar.

[4] Luisi S, Petraglia F, Benedetto C, Nappi RE, Bernardi F, Fadalti M, Reis FM, Luisi M, Genazzani AR. Серумни нива на алопрегнанолон при бременни жени: промени по време на бременност, при раждане и при пациенти с хипертония. J Clin Endocrinol Metab. 2000 юли; 85 (7): 2429-33. [PubMed].

[5] Пол SM, Purdy RH. Невроактивни стероиди. FASEB J. 1992 март; 6 (6): 2311-22. [PubMed].

[6] Farrant M, Nusser Z. Вариации на инхибиторна тема: фазово и тонично активиране на GABA (A) рецептори. Nat Rev Neurosci. 2005 г.; 6 (3): 215-29. [PubMed].

[7] Йохансен BM, Larsen JT, Laursen TM, Bergink V, Meltzer-Brody S, Munk-Olsen T. Всички причини за смъртност при жени с тежки психиатрични разстройства след раждането. Am J Психиатрия. 2016 юни 01; 173 (6): 635-42. [PMC безплатна статия] [PubMed].

[8] Noorlander Y, Bergink V, van den Berg MP. Възприемано и наблюдавано взаимодействие между майка и дете по време на хоспитализация и освобождаване при следродилна депресия и психоза. Arch Womens Ment Health. 2008; 11 (1): 49-56. [PubMed].

---